Sylimaryna: co pokazują badania kliniczne

Sylimaryna to jeden z najlepiej zbadanych środków roślinnych na świecie, jednak liczba publikacji nie równa się jakości dowodów. Przez ponad pół wieku badań nagromadziły się i obiecujące, i rozczarowujące wyniki. Redakcja przejrzała kluczowe badania kliniczne i przeglądy systematyczne, aby odpowiedzieć na proste pytanie: przy jakich stanach sylimaryna ma udowodnioną korzyść, a gdzie oczekiwania się nie potwierdziły.

Alkoholowa choroba wątroby i marskość

Jedno z najczęściej cytowanych badań sylimaryny przeprowadzili Ferenci i współautorzy; jego wyniki opublikowano w Journal of Hepatology w 1989 roku. W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu pacjenci z marskością wątroby otrzymywali 140 mg sylimaryny trzy razy na dobę. Autorzy donieśli o lepszej przeżywalności w grupie sylimaryny, zwłaszcza w podgrupie z marskością alkoholową i lżejszym przebiegiem choroby.

Badanie to stało się podstawą szerokiego stosowania sylimaryny w Europie. Miało ono jednak ograniczenia: stosunkowo niewielką liczbę uczestników, znaczny odsetek osób, które wypadły, oraz wynik najbardziej przekonujący jedynie w wybranych podgrupach.

Dziewięć lat później w tym samym czasopiśmie ukazało się hiszpańskie wieloośrodkowe badanie Parésa i współautorów. Pacjenci z marskością alkoholową otrzymywali sylimarynę lub placebo przez dwa lata. Tym razem różnicy w przeżywalności czy przebiegu choroby między grupami nie wykryto.

Te dwa badania ilustrują typowy dla sylimaryny obraz: wyniki pierwszych, mniejszych prac nie potwierdzają się w kolejnych. W praktyce głównym czynnikiem rokowniczym przy marskości alkoholowej pozostaje całkowita rezygnacja z alkoholu, i żaden „hepatoprotektor” jej nie zastąpi.

Wirusowe zapalenia wątroby

Systematyczny przegląd Cochrane autorstwa Rambaldiego, Jacobsa i Gluuda połączył randomizowane badania ostropestu przy alkoholowych chorobach wątroby oraz zapaleniach wątroby typu B i C. Autorzy nie wykryli przekonującego wpływu na śmiertelność ogólną, śmiertelność z powodu choroby wątroby czy powikłania. Przy analizie jedynie badań wysokiej jakości wszelkie korzystne tendencje znikały.

Najważniejszym badaniem w tym temacie stało się amerykańskie SyNCH, opublikowane w JAMA w 2012 roku. W jego ramach 154 pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, u których nie udało się osiągnąć efektu terapii interferonem, otrzymywało sylimarynę w dawkach 420 lub 700 mg trzy razy na dobę lub placebo przez 24 tygodnie.

Wynik jest jednoznaczny: ani poziom ALT, ani wiremia, ani wskaźniki jakości życia nie różniły się między grupami. Badanie miało dobrej jakości projekt i stosowało wysokie dawki, więc „niewystarczająca dawka” jako wyjaśnienie niepowodzenia tu nie pasuje.

Dziś zapalenie wątroby typu C leczy się lekami przeciwwirusowymi o bezpośrednim działaniu, które zapewniają wyleczenie u zdecydowanej większości pacjentów. Zapalenie wątroby typu B kontroluje się lekami przeciwwirusowymi i szczepieniami. Sylimaryna nie odgrywa żadnej roli we współczesnych wytycznych leczenia wirusowych zapaleń wątroby.

Stłuszczeniowa choroba wątroby i efekty metaboliczne

Najwięcej zainteresowania budzi dziś zastosowanie sylimaryny przy niealkoholowej (metabolicznie związanej) stłuszczeniowej chorobie wątroby. Logika jest zrozumiała: w tym stanie ważną rolę odgrywają stres oksydacyjny, zapalenie i zwłóknienie — właśnie te procesy, na które sylimaryna wpływa w modelach laboratoryjnych.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu Wah Kheonga i współautorów (Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2017) pacjenci z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby potwierdzonym biopsją otrzymywali 700 mg sylimaryny trzy razy na dobę przez 48 tygodni. Głównego punktu końcowego — poprawy w skali aktywności choroby — nie osiągnięto.

Jednocześnie w grupie sylimaryny częściej obserwowano zmniejszenie zwłóknienia według danych powtórnej biopsji i wskaźników pośrednich. Autorzy uznali to za powód do dalszych badań, ale nie za dowód skuteczności. Wyniki drugorzędowe w badaniu, które nie osiągnęło głównego celu, wymagają potwierdzenia.

Włoscy badacze badali kompleks sylibiny z fosfatydylocholiną i witaminą E przy stłuszczeniowej chorobie wątroby i donosili o poprawie enzymów wątrobowych oraz wskaźników insulinooporności. Jednak takie produkty złożone nie pozwalają wyodrębnić wkładu każdego składnika.

Osobnym kierunkiem jest cukrzyca typu 2. W niewielkim irańskim randomizowanym badaniu Huseiniego i współautorów (2006) sylimaryna obniżała glukozę na czczo i hemoglobinę glikowaną. Późniejsze metaanalizy potwierdzają możliwy umiarkowany efekt, ale zaznaczają niewielką liczbę uczestników i niejednorodność badań.

Zatrucia i polekowe uszkodzenia wątroby

Najbardziej przekonującą kliniczną rolą sylimaryny jest dożylna sylibina przy zatruciu muchomorem sromotnikowym. Mechanizm jest dobrze zbadany: sylibina blokuje transporter OATP1B3, przez który amanityna dostaje się do hepatocytów. Retrospektywne analizy serii przypadków wskazują na niższą śmiertelność przy zastosowaniu sylibiny w ramach leczenia skojarzonego.

Jednak badań randomizowanych tu nie ma i najprawdopodobniej nigdy nie będzie — zatrucia są rzadkie i zbyt niebezpieczne dla kontroli placebo. Dlatego nawet to zastosowanie opiera się na danych obserwacyjnych i logice farmakologicznej.

Co do profilaktyki polekowych uszkodzeń wątroby, na przykład przy terapii przeciwgruźliczej, wyniki badań randomizowanych są sprzeczne: jedne pokazywały zmniejszenie częstości hepatotoksyczności, inne — nie. Metaanalizy nie dają jednoznacznej odpowiedzi, dlatego międzynarodowe wytyczne nie zalecają sylimaryny do rutynowej profilaktyki.

Ważne jest podkreślenie, że badań, które badałyby sylimarynę w profilaktyce uszkodzenia wątroby przez sterydy anaboliczne, nie ma. Wszelkie twierdzenia o „ochronie wątroby na cyklu” to ekstrapolacja, a nie wynik badań klinicznych.

Dlaczego wyniki są tak sprzeczne

Pierwsza przyczyna to różne produkty. Badania stosowały ekstrakty o różnym składzie flawonolignanów, różnej biodostępności i w różnych dawkach. Wyniku uzyskanego z jednym preparatem nie można automatycznie przenosić na inny, a tym bardziej na dowolny suplement diety.

Druga przyczyna to metodologia. Wiele wczesnych badań było niewielkich, krótkich, z niepełną sprawozdawczością i znaczną liczbą osób, które wypadły. Takie prace mają skłonność do zawyżania efektu. Gdy przeprowadza się większe i lepsze badania, efekt zazwyczaj maleje lub znika.

Trzecia przyczyna to wybór punktów końcowych. Obniżenie enzymów wątrobowych to wskaźnik „zastępczy”, który nie zawsze odzwierciedla rzeczywisty przebieg choroby. Dla pacjenta ważniejsze są przeżywalność, powikłania, progresja zwłóknienia, a co do nich dane są najsłabsze.

• Uważnie patrz, jaką formę sylimaryny badano.
• Zwracaj uwagę na wielkość i czas trwania badania.
• Odróżniaj główne i drugorzędowe punkty końcowe.
• Nie przenoś danych z jednej populacji na inną.

Wreszcie czwarta przyczyna to sama natura chorób wątroby. Marskość alkoholowa, zapalenie wątroby typu C i stłuszczeniowa choroba wątroby mają różne mechanizmy, i środek potencjalnie użyteczny w jednym stanie może być bezużyteczny w innym.

Wnioski redakcji

Duże i dobrej jakości badania nie potwierdziły wpływu sylimaryny na przeżywalność przy alkoholowych i wirusowych chorobach wątroby, choć preparat jest dobrze tolerowany.

Najbardziej obiecujące pozostają stłuszczeniowa choroba wątroby i efekty metaboliczne, ale i tu dane są na razie wstępne; najwyraźniejszą niszą kliniczną jest iniekcyjna sylibina przy zatruciu muchomorem sromotnikowym.

Badań, które udowodniłyby ochronne działanie sylimaryny przy stosowaniu sterydów anabolicznych czy u zdrowych sportowców, nie ma.

Polecamy również przeczytać nasze artykuły „Sylimaryna: mechanizm działania”, „Po co sportowcom sylimaryna” oraz „NAC vs sylimaryna: co wybrać i komu”.

Bibliografia

1. Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, et al. Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J Hepatol. 1989;9(1):105–113.
2. Parés A, Planas R, Torres M, et al. Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, double-blind, randomized and multicenter trial. J Hepatol. 1998;28(4):615–621.
3. Rambaldi A, Jacobs BP, Gluud C. Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C virus liver diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD003620.
4. Fried MW, Navarro VJ, Afdhal N, et al. Effect of silymarin (milk thistle) on liver disease in patients with chronic hepatitis C unsuccessfully treated with interferon therapy: a randomized controlled trial. JAMA. 2012;308(3):274–282.
5. Wah Kheong C, Nik Mustapha NR, Mahadeva S. A randomized trial of silymarin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(12):1940–1949.
6. Huseini HF, Larijani B, Heshmat R, et al. The efficacy of Silybum marianum (L.) Gaertn. (silymarin) in the treatment of type II diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Phytother Res. 2006;20(12):1036–1039.
7. Saller R, Meier R, Brignoli R. The use of silymarin in the treatment of liver diseases. Drugs. 2001;61(14):2035–2063.