Dutasteryd a wątroba

Dutasteryd blokuje oba główne typy 5-alfa-reduktazy, a jeden z nich, typ 1, aktywnie działa właśnie w wątrobie. Dlatego kwestia wpływu leku na wątrobę stoi tu inaczej niż w przypadku finasterydu: chodzi nie tyle o toksyczność, ile o subtelne zmiany metabolizmu tłuszczów i glukozy. Redakcja przeanalizowała farmakokinetykę, badania metaboliczne i praktyczne następstwa.

Jak wątroba przetwarza dutasteryd

Dutasteryd przyjmuje się w postaci miękkich kapsułek żelatynowych po 0,5 mg. Biodostępność leku wynosi około 60%, a we krwi niemal całkowicie (ponad 99%) wiąże się on z białkami osocza — albuminą i kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Wpływa to na dystrybucję i wydalanie cząsteczki.

Metabolizm dutasterydu zachodzi w wątrobie przy udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5. Powstaje kilka metabolitów, z których część zachowuje pewną aktywność wobec 5-alfa-reduktazy. Lek wydalany jest głównie z kałem, w moczu wykrywa się jedynie śladowe ilości niezmienionej substancji.

Główną cechą farmakokinetyczną jest bardzo długi końcowy okres półtrwania: około pięciu tygodni przy stałym przyjmowaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym ustala się dopiero po kilku miesiącach, a po odstawieniu lek pozostaje w organizmie jeszcze przez długi czas.

Dla wątroby oznacza to, że wszelkie efekty związane z lekiem nie znikają od razu po odstawieniu. Jest to ważne do uwzględnienia, jeśli lekarz próbuje ustalić, czy zmiany w próbach wątrobowych wiążą się właśnie z dutasterydem.

Oficjalna ulotka zaznacza, że wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu nie badano. Ponieważ lek jest intensywnie metabolizowany przez wątrobę, u pacjentów z chorobami wątroby należy go stosować z ostrożnością.

Bezpośrednia hepatotoksyczność: niskie ryzyko

W dużych programach klinicznych dutasterydu — trzech rejestracyjnych badaniach fazy III, CombAT i czteroletnim REDUCE z ponad 8 tysiącami uczestników — nie odnotowano istotnych klinicznie uszkodzeń wątroby. Częstość odchyleń enzymów wątrobowych nie różniła się istotnie od placebo.

Baza LiverTox zalicza inhibitory 5-alfa-reduktazy do leków, dla których klinicznie jawne polekowe uszkodzenie wątroby opisano jedynie jako pojedyncze przypadki lub nie opisano w ogóle. Struktura cząsteczki nie ma cech charakterystycznych dla substancji hepatotoksycznych.

Zatem ostre zapalenie wątroby czy cholestaza na tle dutasterydu to rzadkie zjawisko. Jednak reakcje idiosynkratyczne są teoretycznie możliwe dla każdego leku, dlatego pojawienie się żółtaczki, ciemnego moczu czy wyraźnego osłabienia zawsze wymaga niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

Znacznie więcej uwagi badaczy przyciąga nie toksyczność, lecz metaboliczna rola enzymu, który blokuje dutasteryd.

Stłuszczenie i insulinooporność

5-alfa-reduktaza typu 1 w wątrobie bierze udział w rozkładzie kortyzolu i innych steroidów. Prace eksperymentalne na gryzoniach (Livingstone et al., 2015) wykazały, że brak lub zahamowanie tego enzymu sprzyja insulinooporności, gromadzeniu tłuszczu w wątrobie i progresji zwłóknienia na tle niezdrowego odżywiania.

U ludzi kluczowe stało się randomizowane badanie Hazlehursta i współautorów (2016). Mężczyźni otrzymywali dutasteryd lub finasteryd przez trzy miesiące. W grupie dutasterydu wzrosła ilość tłuszczu w wątrobie według danych spektroskopii rezonansu magnetycznego i pogorszyła się wrażliwość wątroby na insulinę, podczas gdy finasteryd takiego efektu nie dał.

Wcześniejsza praca tej samej grupy (Upreti et al., 2014) wykazała, że dutasteryd obniża obwodową wrażliwość na insulinę i zmienia metabolizm lipidów w tkance tłuszczowej. Badanie populacyjne Wei i współautorów (2019) wykazało wyższe ryzyko cukrzycy typu 2 u mężczyzn przyjmujących dutasteryd w porównaniu z tamsulozyną.

Dane te nie oznaczają, że każdy, kto przyjmuje dutasteryd, dostanie stłuszczeniowej choroby wątroby. Zmiany w badaniach były umiarkowane, a próby — niewielkie. Ale dla osób, które już mają otyłość, stan przedcukrzycowy czy niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby, jest to realny argument na rzecz kontroli metabolicznej.

Interakcje z innymi lekami

Ponieważ dutasteryd metabolizowany jest przez CYP3A4 i CYP3A5, jego stężenie mogą podnosić długotrwale stosowane silne inhibitory tych enzymów. Ulotka producenta wymienia w szczególności rytonawir, ketokonazol i werapamil. Zważywszy na długie wydalanie, kumulacja może być istotna.

Dla osób, które jednocześnie stosują inne substancje o metabolizmie wątrobowym lub regularnie spożywają alkohol, ważne jest poinformowanie lekarza o wszystkich lekach. Sumaryczne obciążenie wątroby utrudnia interpretację badań i może maskować prawdziwą przyczynę zmian.

Suplementy, jak dziurawiec, są induktorami CYP3A4 i teoretycznie mogą obniżać stężenie dutasterydu. Danych klinicznych o tej interakcji jest mało.

Co kontrolować

Rutynowego monitorowania enzymów wątrobowych u wszystkich pacjentów przyjmujących dutasteryd wytyczne nie wymagają. Jednak przy długotrwałym leczeniu rozsądnie jest mieć wskaźniki wyjściowe i okresowo oceniać stan metaboliczny, zwłaszcza w grupach ryzyka.

• Próby wątrobowe:ALT, AST, GGTP, bilirubina — wyjściowo i w razie wskazań.
• Metabolizm węglowodanów:glukoza na czczo, HbA1c — dla osób z nadwagą lub stanem przedcukrzycowym.
• Lipidogram:w ramach zwykłego skriningu kardiometabolicznego.
• USG wątroby lub elastografia:w razie oznak stłuszczeniowej choroby wątroby.

Modyfikacja stylu życia — kontrola masy ciała, aktywność fizyczna, ograniczenie alkoholu i cukru dodanego — pozostaje głównym środkiem profilaktyki stłuszczeniowej choroby wątroby niezależnie od przyjmowania leków.

Jeśli u pacjenta z wyraźnymi zaburzeniami metabolicznymi potrzebny jest inhibitor 5-alfa-reduktazy, lekarz może rozważyć, czy ma sens preferować finasteryd, który w badaniach porównawczych wykazał mniejszy wpływ na metabolizm wątrobowy.

Wnioski redakcji

Dutasteryd metabolizowany jest przez wątrobę i wydalany bardzo powoli, ale bezpośrednia hepatotoksyczność nie jest dla niego charakterystyczna.

Ważniejszy aspekt jest metaboliczny: hamowanie 5-alfa-reduktazy typu 1 w badaniach podnosiło zawartość tłuszczu w wątrobie i obniżało wrażliwość na insulinę. Dla osób z zespołem metabolicznym jest to powód do regularnej kontroli.

Podczas długotrwałego leczenia warto śledzić masę ciała, glukozę i wskaźniki wątrobowe oraz informować lekarza o wszystkich innych lekach.

Polecamy również przeczytać „Finasteryd a wątroba”, „Badania podczas stosowania dutasterydu” oraz „Historia powstania dutasterydu”.

Bibliografia

1. Hazlehurst JM, Oprescu AI, Nikolaou N, et al. Dual-5α-reductase inhibition promotes hepatic lipid accumulation in man. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(1):103–113.
2. Upreti R, Hughes KA, Livingstone DE, et al. 5α-reductase type 1 modulates insulin sensitivity in men. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(8):E1397–E1406.
3. Livingstone DE, Barat P, Di Rollo EM, et al. 5α-Reductase type 1 deficiency or inhibition predisposes to insulin resistance, hepatic steatosis, and liver fibrosis in rodents. Diabetes. 2015;64(2):447–458.
4. Wei L, Lai EC, Kao-Yang YH, et al. Incidence of type 2 diabetes mellitus in men receiving steroid 5α-reductase inhibitors: population based cohort study. BMJ. 2019;365:l1204.
5. Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW, et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med. 2010;362(13):1192–1202.
6. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012–.
7. GlaxoSmithKline. Avodart (dutasteride) soft gelatin capsules: prescribing information. U.S. Food and Drug Administration.